Vai trò của liệu pháp miễn dịch trong điều trị ung thư phổi

BVK - Ung thư phổi là bệnh lý ác tính hình thành do sự biến đổi bất thường của các tế bào biểu mô phế nang, phế quản. Theo Globocan 2020, đây là bệnh ác tính có tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong cao nhất trên toàn thế giới và cao thứ hai tại Việt Nam, sau ung thư gan¹. Ung thư phổi được chia thành hai loại chính là ung thư phổi tế bào nhỏ và ung thư phổi không tế bào nhỏ. Giai đoạn bệnh là yếu tố chính để tiên lượng và định hướng điều trị. Điều trị ung thư phổi nhìn chung là sự phối hợp đa mô thức: phẫu thuật, xạ trị và điều trị toàn thân. Tỷ lệ sống 5 năm phụ thuộc chủ yếu vào giai đoạn bệnh ². Thực tế, theo thống kê của Bệnh viện K, khoảng 80% bệnh nhân ung thư phổi nhập viện ở giai đoạn đã có triệu chứng nặng và không còn khả năng điều trị triệt để bằng phẫu thuật³.

Vai trò của liệu pháp miễn dịch trong điều trị ung thư phổi

Cơ chế tác dụng của liệu pháp miễn dịch

Hệ thống miễn dịch đóng vai trò quan trọng trong cơ thể con người nhằm chống lại các tác nhân ngoại lai như virus, vi sinh vật và cả trong bệnh lý ung thư. Kích thích hệ miễn dịch tự nhiên của cơ thể (Immunotherapy) chống lại tế bào ung thư được xem như một liệu pháp trị liệu mới bên cạnh phẫu thuật, hóa trị, xạ trị. 

Liệu pháp miễn dịch được ứng dụng trong điều trị ung thư như: liệu pháp kháng thể đơn dòng, liệu pháp ức chế điểm kiểm soát miễn dịch, liệu pháp miễn dịch không đặc hiệu (interferon, interleukin), liệu pháp tế bào T, vaccin điều trị ung thư ⁴.

Liệu pháp miễn dịch thông qua ức chế điểm kiểm soát miễn dịch đang là hướng đi đem lại nhiều kết quả tích cực nhất. Hệ miễn dịch của cơ thể chúng ta phụ thuộc vào các “điểm kiểm soát miễn dịch” để tránh sự hoạt hóa quá mức. Các tế bào ung thư đã tận dụng các điểm này để qua mặt hệ miễn dịch. Hai điểm kiểm soát miễn dịch đã được phát hiện và ứng dụng trong lâm sàng là: CTLA-4 và PD-1/PD-L1. Tại Việt Nam, có ba thuốc miễn dịch đã được Bộ Y Tế (BYT) cấp phép lưu hành là: Durvalumab, Atezolizumab và Pembrolizumab.

Vai trò của liệu pháp miễn dịch trong điều trị ung thư phổi tế bào nhỏ

Ung thư phổi tế bào nhỏ chiếm khoảng 10%-15% trong số ung thư phổi và được biết đến là bệnh lý ác tính có tiên lượng xấu với đặc điểm dễ tái phát, di căn. Giai đoạn bệnh lan tràn, hóa trị bộ đôi platinum được coi là nền tảng. Trong suốt nhiều thập kỷ kể từ những năm 1985-1999, không có nhiều tiến bộ trong điều trị bệnh lý này. Liệu pháp miễn dịch ra đời đã mở ra chương mới trong thực hành lâm sàng ung thư phổi tế bào nhỏ. Qua hai nghiên cứu IMPOWER 133, CASPIAN, Atezolizumab và Durvalumab đã chứng minh hiệu quả kéo dài thời gian sống sót khi kết hợp cùng bộ đôi Etoposide – Carboplatin/Cisplatin trên bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ giai đoạn lan tràn.

Vai trò của liệu pháp miễn dịch trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ

Ung thư phổi không tế bào nhỏ chiếm khoảng 80-85% tổng số ung thư phổi. Kế hoạch điều trị phụ thuộc nhiều yếu tố như: giai đoạn, thể mô bệnh học, đột biến gen, mức độ bộc lộ miễn dịch, thể trạng, tuổi, giới tính, các bệnh lý phối hợp… Liệu pháp miễn dịch hiện nay đã có thể áp dụng trong hầu hết các giai đoạn bệnh.  

Giai đoạn sớm (giai đoạn I, II, IIIA), phẫu thuật là phương pháp điều trị chính. Tùy theo trường hợp, xạ trị hoặc điều trị toàn thân được chỉ định trước hoặc sau phẫu thuật giúp giảm nguy cơ tái phát và tăng thời gian sống thêm. Nivolumab (nghiên cứu CHECKMATE 816) là thuốc miễn dịch được FDA phê duyệt điều trị tân bổ trợ (trước phẫu thuật) giai đoạn IB (u ≥ 4cm) đến IIIA⁵. Pembrolizumab và Atezolizumab là hai thuốc miễn dịch được FDA phê duyệt cho điều trị bổ trợ (sau phẫu thuật) (nghiên cứu IMPOWER 010 và KEYNOTE 091) ^6 7 (Tại Việt Nam, nivolumab chưa được lưu hành, pembrolizumab hiện chưa được phê duyệt điều trị bổ trợ).

Giai đoạn IIIB, hóa xạ trị đồng thời là phương pháp điều trị cơ bản. Sau nghiên cứu PACIFIC, miễn dịch Durvalumab đã được phê duyệt cho điều trị củng cố theo sau hóa xạ trị đồng thời giúp kéo dài thời gian bệnh không tiến triển ⁸.

Giai đoạn muộn (tái phát/di căn), điều trị toàn thân là phương pháp chính.  Điều trị bước 1 trên bệnh nhân giai đoạn muộn không có các đột biến gen dẫn đường, liệu pháp miễn dịch có hai cách sử dụng là kết hợp (phác đồ Atezolizumab + Bevacizumab + Paclitaxel + Carboplatin hoặc Pembrolizumab + hóa trị bộ đôi) hay đơn trị miễn dịch. Lựa chọn dựa trên mức độ bộc lộ PD-L1, thể trạng, gánh nặng u, tình trạng di căn tạng, tuổi và điều kiện chi trả. Căn cứ khoa học là các thử nghiệm lâm sàng pha 3 như KEYNOTE-189, KEYNOTE – 407, Impower 150 ^{9 10 11 12}.

Một số thuốc miễn dịch khác cũng đã được FDA phê duyệt để điều trị bước 1 ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn muộn như: cemiplimab ¹³, nivolumab + ipilimumab ¹⁴ hay tremelimumab ¹⁵ nhưng chưa được BYT Việt Nam cấp phép lưu hành.

Đối với các bệnh nhân đã thất bại với một phác đồ toàn thân trước đó (điều trị bước 2), miễn dịch đơn trị cũng có thể được cân nhắc nếu chưa được chỉ định. Hai miễn dịch được phê duyệt bao gồm: atezolizumab và pembrolizumab (theo KEYNOTE 010¹⁶ và OAK ¹⁷).

Hình ảnh phổi trước điều trị và Hình ảnh phổi sau 2 đợt hóa trị + miễn dịch minh họa đáp ứng điều trị của bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn di căn với phác đồ hóa miễn dịch

Liệu pháp miễn dịch ra đời đã giúp kéo dài thêm hi vọng cho bệnh nhân bệnh nhân ung thư nói chung và ung thư phổi nói riêng. Tuy nhiên giá thành của các thuốc này khá cao và chưa được quỹ BHYT chi trả, không phải bệnh nhân nào cũng có thể tiếp cận. Bộ Y tế vừa qua đã phê duyệt một số chương trình hỗ trợ cho bệnh nhân ung thư tại bệnh viện K, trong đó có thuốc miễn dịch pembrolizumab, atezolizumab và durvalumab. Chính sách này đã giúp ích rất nhiều cho các bệnh nhân không may mắc phải căn bệnh ung thư phổi hiểm nghèo, giúp họ giảm gánh nặng bệnh tật và cả gánh nặng kinh tế.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1.       Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021;71(3):209-249. doi:10.3322/caac.21660

2.       Goldstraw P, Chansky K, Crowley J, et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: Proposals for Revision of the TNM Stage Groupings in the Forthcoming (Eighth) Edition of the TNM Classification for Lung Cancer. J Thorac Oncol. 2016;11(1):39-51. doi:10.1016/j.jtho.2015.09.009

3.       Huong TTT. CANCER CONTROL IN VIETNAM: WHERE ARE WE NOW?

4.       LIỆU PHÁP MIỄN DỊCH TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ PHỔI - Chương trình mục tiêu quốc gia - Cổng thông tin Bộ Y tế. Accessed September 29, 2023. https://moh.gov.vn/chuong-trinh-muc-tieu-quoc-gia/-/asset_publisher/7ng11fEWgASC/content/lieu-phap-mien-dich-trong-ieu-tri-ung-thu-phoi

5.       Research C for DE and. FDA approves neoadjuvant nivolumab and platinum-doublet chemotherapy for early-stage non-small cell lung cancer. FDA. Published online March 4, 2022. Accessed September 29, 2023. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-neoadjuvant-nivolumab-and-platinum-doublet-chemotherapy-early-stage-non-small-cell-lung

6.       Research C for DE and. FDA approves atezolizumab as adjuvant treatment for non-small cell lung cancer. FDA. Published online January 23, 2023. Accessed September 29, 2023. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-atezolizumab-adjuvant-treatment-non-small-cell-lung-cancer

7.       FDA Approves KEYTRUDA® (pembrolizumab) as Adjuvant Treatment Following Surgical Resection and Platinum-Based Chemotherapy for Patients With Stage IB (T2a ≥4 Centimeters), II, or IIIA Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC). Merck.com. Accessed September 29, 2023. https://www.merck.com/news/fda-approves-keytruda-pembrolizumab-as-adjuvant-treatment-following-surgical-resection-and-platinum-based-chemotherapy-for-patients-with-stage-ib-t2a-≥4-centimeters-ii-or-iiia-non/

8.       Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III Non–Small-Cell Lung Cancer | NEJM. Accessed September 29, 2023. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa1709937

9.       Ikezawa Y, Mizugaki H, Morita R, et al. Current status of first-line treatment with pembrolizumab for non–small-cell lung cancer with high PD-L1 expression. Cancer Sci. 2022;113(6):2109-2117. doi:10.1111/cas.15361

10.     Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer | NEJM. Accessed October 2, 2023. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa1801005

11.     Paz-Ares L, Luft A, Vicente D, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy for Squamous Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018;379(21):2040-2051. doi:10.1056/NEJMoa1810865

12.     Socinski MA, Nishio M, Jotte RM, et al. IMpower150 Final Overall Survival Analyses for Atezolizumab Plus Bevacizumab and Chemotherapy in First-Line Metastatic Nonsquamous NSCLC. J Thorac Oncol Off Publ Int Assoc Study Lung Cancer. 2021;16(11):1909-1924. doi:10.1016/j.jtho.2021.07.009

13.     Makharadze T, Gogishvili M, Melkadze T, et al. Cemiplimab Plus Chemotherapy Versus Chemotherapy Alone in Advanced NSCLC: 2-Year Follow-Up From the Phase 3 EMPOWER-Lung 3 Part 2 Trial. J Thorac Oncol. 2023;18(6):755-768. doi:10.1016/j.jtho.2023.03.008

14.     Hellmann MD, Paz-Ares L, Bernabe Caro R, et al. Nivolumab plus Ipilimumab in Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2019;381(21):2020-2031. doi:10.1056/NEJMoa1910231

15.     Johnson ML, Cho BC, Luft A, et al. Durvalumab With or Without Tremelimumab in Combination With Chemotherapy as First-Line Therapy for Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer: The Phase III POSEIDON Study. J Clin Oncol. 2023;41(6):1213-1227. doi:10.1200/JCO.22.00975

16.     Herbst RS, Baas P, Kim DW, et al. Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial. The Lancet. 2016;387(10027):1540-1550. doi:10.1016/S0140-6736(15)01281-7

17.     Rittmeyer A, Barlesi F, Waterkamp D, et al. Atezolizumab versus docetaxel in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (OAK): a phase 3, open-label, multicentre randomised controlled trial. The Lancet. 2017;389(10066):255-265. doi:10.1016/S0140-6736(16)32517-X