ĐIỀU TRỊ UNG THƯ PHỔI GIAI ĐOẠN DI CĂN TIẾN XA TRÊN BỆNH NHÂN CÓ ĐỘT BIẾN EGFR

BVK - Ung thư phổi là loại ung thư phổ biến và là nguyên nhân gây tử vong do ung thư thường gặp nhất trên toàn cầu. Về mô bệnh học, ung thư phổi được chia thành 2 nhóm chính gồm ung thư phổi không tế bào nhỏ và ung thư phổi tế bào nhỏ trong đó ung thư phổi không tế bào nhỏ chiếm chủ yếu đến 80-85% và là nhóm có nhiều lựa chọn phương pháp điều trị và tiên lượng tốt hơn. Mặc dù có nhiều tiến bộ trong chẩn đoán, phần lớn bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ đến bệnh viện ở giai đoạn muộn, bệnh đã lan tràn di căn xa, và điều trị khi đó chủ yếu là các liệu pháp toàn thân. Việc lựa chọn phương pháp điều trị nào là tối ưu cho từng cá thể phụ thuộc phần lớn vào các đặc điểm phân tử tế bào u như: các đột biến điểm EGFR, ALK, ROS1, BRAFV600E..., hay mức độ bộc lộ miễn dịch PDL1, cũng như những yếu tố khác như tuổi, thể trạng, bệnh kèm theo của bệnh nhân. Trong đó, đột biến EGFR là đột biến điểm hay gặp nhất, dự báo đáp ứng với các thuốc điều trị đích – thuốc ức chế EGFR tyrosine kinase (EGFR - TKIs), mở ra cơ hội điều trị mới cho các bệnh nhân ung thư phổi giai đoạn muộn.

EGFR (Epidermal Growth Factor Receptors) là một nhóm protein có chức năng thụ thể màng nằm trên màng tế bào có nguồn gốc biểu mô, trung mô và thần kinh. Ở tế bào bình thường, sự hoạt hóa của EGFR cần thiết cho nhiều chức năng quan trọng như quá trình tăng sinh và biệt hóa tế bào. Hoạt động bất thường của EGFR (bộc lộ quá mức của thụ thể, khuếch đại gen hay đột biến gen) sẽ dẫn tới sự tăng sinh bất thường hay ác tính hóa tế bào, kết quả gây ra bệnh ung thư. Trong ung thư phổi, đột biến gen EGFR chiếm tỷ lệ cao ở nhóm người không hút thuốc lá, ở nhóm ung thư biểu mô tuyến so với các phân nhóm mô bệnh học khác, ở nữ giới so với nam giới và ở nhóm bệnh nhân Đông Á so với các chủng tộc khác. Các điểm đột biến trên gen EGFR nằm trên 4 exon từ exon 18 đến exon 21, trong đó đột biến trên exon 19 (DEL) và  exon 21 (L858R) là thường gặp nhất chiếm tới hơn 90%, và là đột biến nhạy cảm với các thuốc ức chế EGFR tyrosine kinase ( EGFR - TKIs).

Qua các thử nghiệm lâm sàng, các thuốc EGFR - TKIs đã chứng minh hiệu quả cải thiện tỉ lệ đáp ứng cũng như kéo dài thời gian sống thêm không bệnh tiến triển (PFS), và đặc biệt tác dụng không mong muốn ít gặp hơn nhiều so với hóa trị, là liệu pháp đầu tay được khuyến cáo trong điều trị bước 1 ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn muộn có đột biến EGFR. Các thuốc EGFR – TKIs có 3 thế hệ. Thế hệ 1 gồm: Erlotinib và gefitinib với cơ chế ức chế thuận nghịch thụ thể yếu tố phát triển biểu bì EGFR. Thế hệ 2 gồm: Afatinib và Dacomitinib, với cơ chế ức chế không thuận nghịch EGFR. Các thuốc này giúp kéo dài thời gian sống thêm không bệnh tiến triển so với hóa trị, trung bình từ 9-13 tháng ^1-3, tuy nhiên chưa chứng minh hiệu quả trên thời gian sống thêm toàn bộ (OS), cũng như hiệu quả trên hệ thần kinh trung ương còn hạn chế. TKIs thế hệ 3 – Osimertinib là TKIs có hiệu quả vượt trội nhất, kéo dài thời gian sống thêm không bệnh tiến triển (PFS) trung bình lên tới 18, 9 tháng, là TKIs duy nhất chứng minh cải thiện thời gian sống thêm toàn bộ (OS trung bình 38,6 tháng),  và đặc biệt khả năng thâm nhập cao vào hệ thần kinh trung ương, tỉ lệ đáp ứng trên thần kinh trung ương lên tới 90%, giảm tỉ lệ tiến triển và kéo dài thời gian bệnh không tiến triển trên thần kinh trung ương ^4,5. Ngoài cơ chế ức chế không thuận nghịch các điểm đột biến EGFR nhạy cảm thuốc, Osimertinib còn có tác dụng trên đột biến T790M (là cơ chế gây kháng thuốc TKIs thế hệ 1,2 thường gặp nhất), vì vậy thuốc còn được chỉ định trong điều trị bước 2 ung thư phổi không tế bào nhỏ sau thất bại với TKIs thế hệ 1,2 có đột biến kháng thuốc T790M. Từ những lợi thế trên, mà hiện nay Osimertinib là lựa chọn được ưu tiên nhất trong điều trị bước 1 ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn muộn có đột biến EGFR. Tuy nhiên do giá thành cao, hiện chưa trong danh mục thuốc được bảo hiểm y tế chi trả, vì vậy vấn đề kinh phí là một trở ngại lớn đối với bệnh nhân ở các nước đang phát triển nói chung và ở Việt Nam nói riêng.

Các tác dụng không mong muốn của các thuốc EGFR –TKIs chủ yếu là: nổi ban trên da, viêm niêm mạc miệng, viêm móng, tiêu chảy, buồn nôn... Tuy nhiên các biến cố này chủ yếu gặp ở mức độ nhẹ, đô 1-2, có thể kiểm soát bằng các thuốc triệu chứng tại chỗ, ít khi phải giảm liều hay ngưng sử dụng thuốc nếu phát hiện và xử trí kịp thời. Bệnh nhân có các độc tính liên quan đến thuốc cần báo ngay với bác sĩ để được tư vấn và điều trị, tránh chuyển thành biến chứng nặng ảnh hưởng đến tính mạng và hiệu quả điều trị.

Tóm lại, với sự phát triển và tiến bộ của khoa học y hoc hiện nay, việc cá thể hóa điều trị với những thuốc chuyên biệt dựa trên cơ chế sinh học phân tử của tế bào ung thư vừa giúp nâng cao hiệu quả cũng như giảm thiểu tác dụng không mong muốn của điều trị, và liệu pháp điều trị nhắm đích – các thuốc ức chế EGFR –TKIs là một điển hình, mở ra cơ hội mới cho các bệnh nhân ung thư phổi giai đoạn muộn có đột biến gen EGFR.

Thông tin chia sẻ từ Khoa Nội 1, Bệnh viện K

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Rosell R, Carcereny E, Gervais R, et al. Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2012;13:239-246.

2. Mok TS, Wu Y-L, Thongprasert S, et al. Gefitinib or carboplatin–paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med 2009;361:947-957.

3. Sequist LV, Yang JC, Yamamoto N, et al. Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations. J Clin Oncol 2013;31:3327-3334.

4. Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2018; 378:113.

5. Ramalingam SS, Vansteenkiste J, Planchard D, et al. Overall Survival with Osimertinib in Untreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med 2020; 382:41.