ĐIỀU TRỊ TKIs TRONG UNG THƯ PHỔI GIAI ĐOẠN SỚM – CÓ GÌ MỚI

29/11/2022 09:11

BVK - Ung thư phổi là bệnh ung thư phổ biến và nguyên nhân hàng đầu gây tử vong do ung thư trên toàn thế giới. Theo Globocan 2018, ung thư phổi đứng hàng đầu về tỷ lệ mắc và tử vong trên toàn thế giới. Tại Việt Nam năm 2020, ung thư phổi là nguyên nhân dẫn đến 23.667 số ca mắc mới (14,4%) và 20.710 số ca tử vong (18%) hàng năm, đứng hàng thứ 2 chỉ sau ung thư gan.^1,2 Ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) là thể bệnh chiếm phần lớn khoảng 85%.³ Bệnh thường phát hiện ở những giai đoạn muộn, khi bệnh đã tiến triển tại chỗ, tại vùng hoặc đã có di căn xa, và có tiên lượng xấu, điều trị khó khăn và tốn kém. Tuy nhiên, nếu ung thư phổi được phát hiện ở giai đoạn sớm, điều trị triệt căn sẽ có tiên lượng tốt hơn.

Điều trị UTPKTBN là điều trị đa mô thức bao gồm kết hợp giữa phẫu thuật, tia xạ và các liệu pháp toàn thân. Lựa chọn phương pháp điều trị phụ thuộc vào giai đoạn bệnh, thể trạng bệnh, các bệnh lý kèm theo cũng như mong muốn điều trị, điều kiện kinh tế của bệnh nhân. Đối với các trường hợp ung thư phổi giai đoạn I-IIIA, phẫu thuật triệt căn đóng vai trò quan trọng nhất, hoá chất bổ trợ cho các trường hợp giai đoạn IIB-IIIA và các trường hợp IB-IIA khi kết hợp với các yếu tố nguy cơ cao như kích thước u > 4cm, mô bệnh học kém biệt hoá (bao gồm thể thần kinh nội tiết), xâm lấn mạch máu, phẫu thuật cắt phổi hình chêm, xâm lấn lá tạng và không đánh giá được giai đoạn hạch.⁴ Trước kia, đối với các trường hợp giai đoạn IB-IIIA sau phẫu thuật và hoá chất bổ trợ, bệnh nhân sẽ được ra viện theo dõi, khám định kỳ mỗi 3 tháng/lần trong vòng 2 năm đầu tiên, sau đó 6 tháng/lần sau 2 năm.

Ngày nay, điều trị cá thể hóa bệnh nhân càng được phát triển, trong đó điều trị nhắm trúng đích mang lại hiệu quả cao trên bệnh nhân UTPKTBN. Đột biến gen EGFR (Epidermal Growth Factor Receptors) là một trong những đột biến gen thường gặp trong UTPKTBN, các điểm đột biến của gen EGFR nằm trên 4 exon từ exon 18 đến exon 21, trong đó đột biến trên exon 19 (DEL) và exon 21 (L858R) là thường gặp nhất chiếm tới hơn 90%, và là đột biến nhạy cảm với các thuốc ức chế EGFR tyrosine kinase (EGFR - TKIs). Việc điều trị bằng các thuốc ức chế tyrosine kinase (TKI) cho bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn muộn có đột biến EGFR cho tỷ lệ đáp ứng, thời gian sống không tiến triển (PFS) vượt trội hơn so với hóa chất. Osimertinib thuộc nhóm EGFR TKI không đảo ngược thế hệ thứ ba, tác động chọn lọc lên đột biến EGFR nhạy thuốc và đột biến kháng thuốc T790M, các nghiên cứu cho thấy Osimertinib mang lại hiệu quả vượt trội khi so sánh với hóa chất bộ đôi có platinum và thuốc TKIs thế hệ 1.⁵ Hiệu quả vượt trội của osimertinib trong UTPKTBN giai đoạn muộn như vậy khiến các nhà nghiên cứu đặt ra câu hỏi về lợi ích của điều trị đích trên nhóm bệnh nhân giai đoạn sớm (giai đoạn IB-IIIA).

Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên pha III - ADUARA, đã chứng minh hiệu quả của Osimertinib trong điều trị bổ trợ cho bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IB-IIIA có đột biến EGFR mất đoạn exon 19 hoặc đột biến EGFR thay thế L858R exon 21.⁶ Nghiên cứu ADAURA tiến hành trên 682 bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IB-IIIA, có đột biến EGFR, được điều trị phẫu thuật và hóa chất bổ trợ nếu có chỉ định, sau đó phân chia ngẫu nhiên thành hai nhóm: điều trị Osimertinib liều 80 mg/kg hoặc giả dược cho đến khi bệnh tiến triển hoặc tối đa 3 năm. Kết quả nghiên cứu ban đầu cho thấy Osimertinib cải thiện thời gian sống thêm không bệnh so với nhóm dùng giả dược, tại thời điểm 2 năm có 89% bệnh nhân ở nhóm Osimertinib chưa tái phát, trong khi ở nhóm giả dược chỉ có 52% bệnh nhân chưa tái phát, phân tích cho thấy điều trị Osimertinib giảm nguy cơ tái phát 80% so với nhóm giả dược. Ngoài ra, Osimertinib có khả năng ngấm tốt qua hàng rào máu não và có hiệu quả trên bệnh nhân ung thư phổi có đột biến EGFR và di căn não. Trong nghiên cứu ADAURA cũng thấy Osimertinib giảm tỷ lệ tái phát di căn não khi điều trị bổ trợ trên nhóm bệnh nhân giai đoạn IB-IIIA so với nhóm giả dược. Trên cơ sở những kết quả này, Cục quản lý Thực Phẩm và Dược phẩm (FDA - Food and Drug Administration) phê duyệt Osimertinib trong điều trị UTPKTBN giai đoạn IB-IIIA có đột biến EGFR (del19 hoặc L858R) sau điều trị phẫu thuật và hóa chất bổ trợ trên thế giới từ tháng 12 năm 2020.⁷ Ngoài Osimertinib, trước đây nhiều nghiên cứu đã tiến hành trên các thuốc TKIs thế hệ 1, 2 trong điều trị bổ trợ, tuy nhiên hiệu quả còn hạn chế, chưa thay đổi các chỉ định trên thực hành lâm sàng.

Khuyến cáo điều trị Osimertinib sau phẫu thuật và hóa trị bổ trợ, với liều lượng 80 mg/ngày cho đến khi bệnh tái phát hoặc độc tính không dung nạp được hoặc điều trị tối đa 3 năm. Hiện nay, chỉ định điều trị Osimertinib được Cục Quản lý Dược phê duyệt trong điều trị bổ trợ cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IB-IIIA có đột biến EGFR dạng mất đoạn trên exon 19 hoặc exon 21 dạng L858R sau điều trị phẫu thuật triệt căn. Các tác dụng không mong muốn của điều trị đích TKIs chủ yếu là: nổi ban trên da, viêm niêm mạc miệng, viêm móng, tiêu chảy, buồn nôn... Tuy nhiên các biến cố này chủ yếu gặp ở mức độ nhẹ, đô 1-2, có thể kiểm soát bằng các thuốc triệu chứng tại chỗ, ít khi phải giảm liều hay ngưng sử dụng thuốc nếu phát hiện và xử trí kịp thời.^5,6 Bệnh nhân có các độc tính liên quan đến thuốc cần báo ngay với bác sĩ để được tư vấn và điều trị, tránh chuyển thành biến chứng nặng ảnh hưởng đến tính mạng và hiệu quả điều trị.

Đối với các trường hợp giai đoạn IA, điều trị phẫu thuật triệt căn sau đó theo dõi định kỳ là điều trị chuẩn được khuyến cáo hiện nay. Tuy nhiên, với những hiệu quả của Osimertinib trong điều trị bổ trợ UTPKTBN giai đoạn IB-IIIA có đột biến EGFR cải thiện thời gian không bệnh, câu hỏi đặt ra lợi ích của điều trị đích TKIs trên nhóm bệnh nhân giai đoạn IA. Nghiên cứu pha III– ADAURA2 (NCT number: NCT05120349) đang được thực hiện nhằm đánh giá vai trò của Osimertinib trong điều trị bổ trợ cho bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IA2-IA3 sau phẫu thuật có đột biến EGFR (del19 hoặc L858R). Đây là nghiên cứu đa trung tâm, đa quốc gia, trong đó, Bệnh viện K là một trong cơ sở chính tham gia thử nghiệm lâm sàng tại Việt Nam. Kết quả của nghiên cứu trong tương lai sẽ trả lời cho câu hỏi vai trò của điều trị đích TKIs đối với bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IA.

Tóm lại, cùng với sự phát triển và tiến bộ của y học hiện nay, các liệu pháp điều trị tiên tiến, đặc biệt là phương pháp điều trị nhắm trúng đích đã cải thiện hiện quả điều trị, mở ra cơ hội điều trị mới cho bệnh nhân ung thư nói chung và ung thư phổi nói riêng. Phẫu thuật triệt căn và hóa trị bổ trợ đóng vai trò chủ đạo trong điều trị UTPKTBN giai đoạn sớm, và hiện nay điều trị bổ trợ với Osimertinib sau phẫu thuật và hóa trị trên UTPKTBN giai đoạn IB-IIIA có đột biến EGFR dạng mất đoạn trên exon 19 hoặc exon 21 dạng L858R đã chứng minh cải thiện thời gian sống thêm không bệnh, mang lại nhiều hy vọng điều trị cho các bệnh nhân.

Tài liệu tham khảo:

1. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018;68(6):394-424. doi:10.3322/caac.21492

2. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021;71(3):209-249. doi:10.3322/caac.21660

3. Zhang L, Wang L, Du B, Wang T, Tian P, Tian S. Classification of Non-Small Cell Lung Cancer Using Significance Analysis of Microarray-Gene Set Reduction Algorithm. Wimmers K, ed. BioMed Res Int. 2016;2016:2491671. doi:10.1155/2016/2491671

4. Ettinger DS, Wood DE, Aisner DL, et al. Non–Small Cell Lung Cancer, Version 3.2022, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2022;20(5):497-530. doi:10.6004/jnccn.2022.0025

5. Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018;378(2):113-125. doi:10.1056/NEJMoa1713137

6. Wu YL, Tsuboi M, He J, et al. Osimertinib in Resected EGFR-Mutated Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2020;383(18):1711-1723. doi:10.1056/NEJMoa2027071

7. Koch AL, Vellanki PJ, Drezner N, et al. FDA Approval Summary: Osimertinib for Adjuvant Treatment of Surgically Resected Non–Small Cell Lung Cancer, a Collaborative Project Orbis Review. Clin Cancer Res. 2021;27(24):6638-6643. doi:10.1158/1078-0432.CCR-21-1034